Попередні доклінічні та клінічні дані та терапевтичні перспективи низьких доз BDNF у педіатричній галузі

Автори: Sergio Bernasconi.  Department of Pediatric, University of Parma, Parma, Italy.

Clinics Mother Child Health

Вступ

Нейротрофічний фактор мозку (BDNF) — це поліпептид, який відіграє ключову роль у підтримці нейропластичності (здатності мозку змінювати свої зв’язки та функціональність у відповідь на досвід і навчання). BDNF сприяє виживанню, росту та диференціації нейронів і синапсів. Він виявляє нейропротекторні ефекти, потенційно захищаючи нейрони від пошкоджень і дегенерації. BDNF також бере участь у регуляції настрою, а його порушення пов’язують із депресією та іншими розладами настрою. BDNF впливає на регуляцію запальної реакції безпосередньо (шляхом зниження експресії NF-kB і, відповідно, основних стероїдних медіаторів запалення) та опосередковано (шляхом підвищення рівня IL-10). Крім того, BDNF модулює реактивні форми кисню (ROS), підвищуючи експресію генів, що кодують ферментні системи-скавенджери, такі як супероксиддисмутаза (SOD) і глутатіонпероксидаза (GPx). 

Як потенційний терапевтичний засіб, BDNF розглядається як мішень для лікування різних неврологічних і психіатричних розладів. Доставка BDNF до мозку залишається викликом. Комбінація стовбурових клітин і фармацевтичних форм, що вивільняють BDNF, є перспективним підходом у регенеративній медицині, особливо для лікування неврологічних захворювань. Фармакологічно активний BDNF може доставлятися перорально у вигляді низькодозової гідроалкогольної форми (1 пг/мл), що підтверджено як in vivo, так і клінічними дослідженнями. Низькодозовий BDNF застосовується відповідно до принципів медицини низьких доз (Low Dose Medicine, LDM) — медичного підходу, що виник на стику молекулярної біології та психо-нейро-ендокрино-імунології (P.N.E.I.). LDM стосується сучасної форми нанофармакології для доставки низьких доз сигнальних молекул (цитокінів, гормонів, нейропептидів і факторів росту). У препаратах LDM ефект носія досягається завдяки застосуванню технології SKA (Sequential Kinetic Activation) — системи доставки ліків (кодифікованої та стандартизованої компанією GUNA S.p.A., Мілан, Італія), яка базується на принципах «активності вивільнення»: здатності певної речовини проявляти свою активність у водному середовищі. Це дозволяє наноконцентраціям сигнальних молекул [у їх фізіологічному робочому діапазоні: від 10⁻⁶ (мікрограм) для гормонів до 10⁻¹⁵ (фемтограм) для інших молекул-месенджерів] бути біологічно активними, модулюючи механізми ауторегуляції P.N.E.I. 

ОПИС

Відповідно до цих передумов, наукові дослідження низькодозового BDNF показують, що ця сигнальна молекула активна щодо центральної нервової системи (ЦНС), сприяючи нейронній пластичності та когнітивній продуктивності, а також на серцево-судинному рівні, регулюючи скоротливу здатність серцевого м’язового тканини. 

Нейронна пластичність

Прогресивна втрата проліферативної здатності та життєздатності нейронів і астроцитів (нейропластичність) може вважатися клітинною причиною вікового зниження когнітивних функцій. Molinari et al. провели базове дослідження з використанням in vitro та in vivo методів для вивчення старіння мозку, щоб оцінити біологічну активність низькодозового BDNF (10 фг/мл) як фармакологічного інструменту, придатного для терапевтичних цілей. Основною метою дослідження було оцінити ефект низькодозового BDNF на ключові параметри «здоров’я» та процеси старіння мозку. Знижена експресія BDNF у нервовій системі прямо корелює з появою когнітивних дефіцитів і підвищеною чутливістю до стресу. Дослідження проводилося з використанням моделей in vitro та in vivo: модель кишкового бар’єру in vitro (клітинна лінія Caco-2), модель гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ) in vitro, а також культури нейронів і астроцитів для оцінки здатності низькодозового BDNF долати біологічні бар’єри та чинити біологічний ефект на дві основні клітинні лінії ЦНС. Модель на тваринах (дикі миші віком від 14 до 18 місяців), придатна для симуляції старіння мозку, використовувалася для кількісного визначення присутності BDNF у спинномозковій рідині після перорального введення BDNF. Аналіз значного обсягу отриманих даних дозволив дослідникам виділити кілька важливих аспектів: 

• Низькодозовий BDNF здатний долати кишковий та гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ). 
• Низькодозовий BDNF чинить біологічний ефект, підвищуючи життєздатність нейронів і проліферативну здатність астроцитів. 
• Низькодозовий BDNF зменшує оксидативний стрес шляхом активації сигнального шляху Nrf2/ARE, підвищуючи синтез SOD і GPx. 
• Низькодозовий BDNF підтримує нормальний рівень білка Tau, зберігаючи правильну нейронну полярність шляхом зниження активності кінази білка Tau. 
• Низькодозовий BDNF підвищує рівні аполіпопротеїну E2. 
• Низькодозовий BDNF досягає мозку протягом перших 24 годин після перорального введення, досягаючи пікових рівнів протягом 48 годин, і залишається присутнім у мозку протягом значного періоду після припинення лікування. 

Усі отримані результати підтверджують гіпотезу, що терапія низькодозовим BDNF може забезпечити захист мозку, сповільнюючи його дегенерацію. 

Когнітивна продуктивність у педіатричному віці

Supino досліджував дію низькодозового BDNF на специфічні порушення навчання (SLD) через спостережне дослідження молодих пацієнтів із діагнозом SLD (зазначена невідповідність між рівнями академічної успішності через розлади навчання, що включають труднощі з концентрацією або увагою, розвитком мовлення, або обробкою візуальної та слухової інформації). Низькодозовий BDNF застосовувався разом зі стандартним лікуванням (освітнім менеджментом і медикаментозною, поведінковою та психологічною терапією). Терапевтичне поєднання з низькодозовим BDNF сприяло значному покращенню (+50%) порівняно з групою стандартного лікування за результатами тестів (WISC-IV — шкала інтелекту Векслера для дітей) і підвищенню самооцінки. Значні результати, отримані при введенні GUNA-BDNF для покращення продуктивності суб’єктів із SLD, дозволили молодим пацієнтам досягти кращої шкільної успішності та ефективнішої інтеграції в групи однолітків, що допомогло уникнути відчуття неадекватності та ізоляції. 

Скоротлива активність серця 

Дослідницька група під керівництвом Fioranelli et al. провела експериментальне клінічне дослідження, спрямоване на оцінку потенційного впливу низькодозового BDNF на зменшення епізодів пароксизмальної фібриляції передсердь (ПФП). У дослідженні взяли участь 22 пацієнти (17 чоловіків і 5 жінок) із підтвердженим діагнозом ПФП без структурних захворювань серця. Кожен пацієнт отримував низькодозовий BDNF вранці без зміни поточних методів лікування. Протягом 24-місячного дослідження оцінювали аритмічне навантаження, а також середню місячну тривалість епізодів ПФП. Наприкінці періоду дослідження проаналізовано дані 22 пацієнтів. Аритмічне навантаження, виміряне як середня місячна тривалість епізодів ПФП, значно зменшилося після введення низькодозового BDNF. Терапія низькодозовим BDNF продемонструвала значний вплив на зменшення аритмічного навантаження та рецидивів фібриляції передсердь, з високою ефективністю у пацієнтів віком старше 70 років без структурних захворювань серця. 

Ця добірка досліджень чітко демонструє реальну можливість використання низькодозового BDNF у терапевтичних цілях, використовуючи його характерну здатність модулювати нейронну клітинну функцію та, відповідно, його потенціал для підтримки нейронної пластичності. Цей останній аспект є вирішальним для гіпотези використання BDNF у педіатричному віці: нейронна пластичність, власне, варіює залежно від віку і досягає піку в педіатричному віці, коли мозок перебуває в активній фазі розвитку.

Перспективи на майбутнє

Нейротрофічний фактор мозку (BDNF) є важливим для правильного формування мозку в дитячому та підлітковому віці, впливаючи на ріст нейронів, утворення нових синапсів і пластичність мозку. У педіатрії BDNF має перспективні можливості завдяки своєму потенційному впливу на неврологічний розвиток і здоров’я дітей. Як було зазначено раніше, дослідження вказують на те, що BDNF відіграє ключову роль у нейрогенезі, виживанні нейронів, синаптичній пластичності та когнітивних функціях. На основі наявної літератури та досліджень низькодозового BDNF його потенційні застосування в педіатрії можна розглядати в таких напрямках: 

BDNF як допоміжний засіб у лікуванні специфічних порушень навчання (SLD)

У контексті специфічних порушень навчання (SLD) нейропластичність відіграє вирішальну роль у підтримці стратегій втручання та компенсації. Ефективна пластичність мозку є ключовою для модифікації нейронних зв’язків і функцій, щоб подолати виклики, пов’язані з SLD, сприяючи розвитку нових навичок і стратегій. Деякі дослідження припускають, що знижені рівні BDNF можуть бути пов’язані з підвищеною вразливістю до порушень навчання. Однак зв’язок між BDNF і порушеннями навчання є складним і все ще досліджується. Залишається нез’ясованим, чи зниження рівня BDNF є причиною порушень навчання, чи їх наслідком. Спостережне дослідження, проведене Supino, підкреслює ефективність низькодозового BDNF у підвищенні шкільних здібностей завдяки покращенню інтелектуальних показників. 

BDNF як допоміжний засіб у лікуванні розладів аутистичного спектра (РАС)

При розладах аутистичного спектра (РАС) спостерігаються зміни в нейропластичності, які, ймовірно, пов’язані з модифікаціями локальних або глобальних зв’язків, або змінами в процесах збудження та гальмування нейронів. Ці зміни в пластичності можуть сприяти соціальним і комунікативним труднощам, повторювальній і обмежувальній поведінці, а також варіабельності здібностей і характеристик, що спостерігаються у людей із РАС. Попередні дослідження вказують на те, що рівні BDNF можуть бути змінені у дітей із РАС, що свідчить про можливу роль у патогенезі та відкриває шлях для потенційних цільових терапій, заснованих на введенні низькодозового BDNF. 

BDNF як допоміжний засіб у лікуванні синдрому дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ)

Нейронна пластичність відіграє ключову роль у синдромі дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ). Зокрема, пластичність мозку може бути використана для покращення когнітивних функцій, порушених при СДУГ, таких як увага, контроль імпульсів і організація. Зниження сигнального шляху BDNF може бути причетним до розвитку СДУГ і може бути фактором, який слід враховувати при пошуку ефективніших методів лікування. Низькодозовий BDNF може застосовуватися для підтримки гомеостазу ендогенного BDNF. 

Окрім цих основних напрямків застосування, які є пріоритетними через центральну роль BDNF у виникненні та прогресуванні зазначених станів, BDNF також може бути показаний для управління іншими проявами дискомфорту чи патологіями, які можуть впливати на педіатричну популяцію. Хоча депресія та тривожність частіше вивчаються у дорослих, дослідження показують, що низькі рівні BDNF можуть впливати на реакцію на стрес і емоційну стабільність у дітей, відкриваючи шлях для потенційних втручань. 

Дослідження BDNF як фармакологічного інструменту в педіатрії тривають, і необхідні додаткові дослідження, щоб повністю зрозуміти його роль і потенційні терапевтичні застосування. Однак наявність фармацевтичної форми BDNF із доведеною ефективністю, високим профілем безпеки та комплаєнсом може стати важливим фактором для організації клінічних досліджень у вищезгаданих напрямках.